厦门大学叶龙武教授团队周波副教授Chem. Sci.：手性胺催化炔酰胺环化构建轴手性骨架

导语

轴手性化合物广泛存在于天然产物与药物分子中，并常常作为手性配体或催化剂应用于不对称催化领域。炔烃作为一类重要的有机合成子，具有廉价易得、转化丰富等优点。近年来，炔烃化学在轴手性分子合成中的应用受到了人们广泛的关注。然而，已报道的该类反应大多数需要使用过渡金属催化剂，而有机小分子催化的该类不对称反应主要局限于Michael受体类型的炔烃或联烯类中间体（图1a,b）。
近日，厦门大学叶龙武教授团队的周波副教授基于先前课题组不对称催化炔酰胺环化反应合成轴手性化合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201436; Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202303670），以及二级胺催化炔酰胺的对映选择性环化反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 16252）的研究基础，从萘基取代的炔酰胺-烯醛化合物出发，以脯氨酸衍生的二级胺催化剂催化该反应，通过催化剂与醛基缩合、烯胺亚胺互变、分子内(4+2)环化反应，高效、高对映选择性地构建了一系列7-芳基吲哚啉轴手性骨架（图1c）。相关成果在线发表于Chem. Sci.（DOI: 10.1039/D3SC01880F）。
图1. 炔烃环化反应构建轴手性化合物（图片来源：Chem. Sci.）

前沿科研成果

手性胺催化炔酰胺环化构建轴手性骨架

研究团队近年来一直致力于发展有机小分子催化炔酰胺的不对称环化反应研究。通过二级胺催化炔酰胺与羰基α-位发生Conia-ene-type 碳环化反应，无需对炔酰胺进行活化即可实现两种桥环化合物的构建（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 16252）。通过手性布朗斯特酸催化炔酰胺的环化反应，实现了炔酰胺的烷氧化重排反应（Nat. Commun. 2019, 10, 3234; Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 27164），去芳构化反应（Nat. Chem. 2021, 13, 1093）以及(4+2)环化反应（Sci. China Chem. 2023, 66, 1467）。2022 年，在此前布朗斯特酸催化的基础上，该课题组报道了手性磷酸催化炔酰胺环化反应构建轴手性吲哚化合物。通过邻位的氨基对炔酰胺进行5-endo-dig 环化芳构化，合成了含有C-N轴的轴手性N-芳基吲哚化合物，实现了首例手性磷酸催化炔酰胺的环化反应合成轴手性化合物的反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202201436）。
基于以上研究基础，作者从萘基取代的炔酰胺-烯醛化合物出发，以脯氨酸衍生的二级胺催化剂催化该反应，通过催化剂与醛基缩合、烯胺亚胺互变、分子内(4+2)环化反应，高效、高对映选择性地构建了一系列7-芳基吲哚啉轴手性骨架。该反应具有以下特点：1）首次实现了7-芳基吲哚啉轴手性化合物的催化不对称合成；2）首次通过二级胺催化炔酰胺环化构建轴手性骨架；3）反应具有良好的底物普适性，对映选择性普遍较高；4）由该骨架衍生的手性膦化合物能够用于不对称钯催化的反应中，具有潜在的应用价值；5）通过密度泛函理论（DFT）计算，进一步明析了该类环化反应的机理和不对称控制模式。
在前期工作基础上，作者以萘基取代的炔酰胺-烯醛化合物1a作为模型底物，对反应条件进行了筛选。最终发现以二级胺3d（20 mol %）作为催化剂，1,2-二氯苯作为溶剂，在50℃下反应18小时，能够以62%的产率和93%的ee值得到目标产物2a。在该最优反应条件下，作者对炔酰胺氮原子上不同的保护基以及萘环2号位氧原子上的取代基进行考察，发现以各种磺酰基作为保护基或取代基的底物都具有很好的兼容性。作者也探索了萘环上其他位点的不同取代基对反应结果的影响，发现均能够以良好的产率和优秀的对映选择性得到产物。此外，5,6,7,8-四氢萘骨架的底物能够以42%的产率和97%的ee值得到产物（图2）。
图2. 底物普适性研究-1（图片来源：Chem. Sci.）
在此基础上，考虑到三氟甲磺酰氧基便于实现各种衍生化反应，作者进一步探索了萘基上OTf取代基底物的反应情况。将反应温度降低至40℃，炔酰胺上不同的保护基可以很好地兼容该反应。8-甲基萘取代的底物也能够以69%的产率和95%的ee值得到对应的产物，而8-甲基萘取代的底物仅能够以中等的对映选择性得到产物。值得一提的是，含有不同环系包括菲和四氢萘的底物也能够得到很好的反应结果（图3）。
图3. 底物普适性研究-2（图片来源：Chem. Sci.）
作者后续通过进行外消旋化实验，对几类具有代表性的轴手性化合物进行了旋转能垒的测试计算。对于萘取代的化合物，改变萘基2号位或8号位的取代基对旋转能垒的影响不大。而含有5,6,7,8-四氢萘骨架的化合物的旋转能垒则明显高于其他化合物，稳定性得到了较大的提升。这也为后续的进一步转化提供了便利（图4）。
图4. 外消旋化实验（图片来源：Chem. Sci.）
作者对该反应进行了克量级放大，其产率和对映选择性均能够很好的保持。后续作者又对萘环2号位的三氟甲磺酰氧基进行了进一步转化，通过钯催化的碳-磷偶联，成功在萘环2号位引入二苯磷氧基，在重结晶后对其进行进一步的还原，最终得到二苯基磷取代的化合物。值得一提的是，该轴手性二苯基磷取代的化合物能够作为单膦配体用于钯催化的不对称烯丙基烷基化反应中，以87%的产率和51%的ee值得到烷基化产物，这表明合成的这类轴手性化合物具有潜在的应用价值（图5）。
图5. 产物衍生化（图片来源：Chem. Sci.）
结合理论计算和前期研究工作的结果，作者提出了可能的反应机理。手性二级胺催化剂首先与烯醛缩合形成亚胺鎓中间体B，烯胺-亚胺互变后形成的中间体C通过分子内亲核加成生成中间体R-D，随后R-D的烯基阴离子进攻亚胺鎓形成中间体E，最终发生1,4-消除生成产物并重新生成催化剂（图6）。此外，经过对手性控制步骤（R-DàE）的进一步探究发现，优势过渡态TS_E的能量比过渡态TS_E'的能量低2.3 kcal mol^-1，该计算结果能很好的与实验结果（96% ee）相符。
 图6. 反应机理（图片来源：Chem. Sci.）
综上所述，厦门大学叶龙武教授团队在前期有关炔酰胺环化反应的研究基础上，通过手性二级胺催化炔酰胺的分子内(4+2)环化反应实现了系列7-芳基吲哚啉轴手性骨架的高效高对映选择性构建，该反应实现了首例手性二级胺催化由炔酰胺合成轴手性化合物的反应。后续的衍生化表明该类骨架具有潜在的应用价值。最后，作者通过密度泛函理论（DFT）计算，进一步明析了该类反应的机理和不对称控制模式。
该论文共同第一作者为厦门大学2019级博士生张智鑫（现为厦门大学博士后）和2020级硕士生刘立高，厦门大学化学化工学院周波副教授和吕鑫教授为共同通讯作者。特别感谢魏赞斌工程师协助完成单晶测试。研究工作得到国家自然科学基金委（22125108，22121001，92056104）、厦门大学校长基金（20720210002）、国家基础科学人才培养基金（J1310024）等资助。

教授简介

 
周波，厦门大学化学化工学院副教授，博导。2009-2013年本科就读于武汉理工大学化学系，2013-2016年硕士就读于厦门大学化学化工学院有机化学专业（导师：叶龙武教授）。2016-2019年博士就读于厦门大学化学化工学院有机化学专业（导师：叶龙武教授）。2019-2022年在美国芝加哥大学从事博士后研究（合作导师：Guangbin Dong教授）。2022年8月受“厦门大学南强青年拔尖人才支持计划（B类）”支持进入厦门大学化学化工学院工作，任副教授。目前以通讯作者（含共同）及第一作者（含共同）发表包括J. Am. Chem. Soc.（1篇）、Angew. Chem. Int. Ed.（5篇）、Nat. Commun.（1篇）、ACS Catal.（1篇）、Chem. Sci.（1篇）等论文13篇。研究成果受到国内外学者的认可和关注，多次被Synfacts、Organic Chemistry Portal作为亮点评述和重点推荐。

邀稿

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